Stickstoffhaltiger aromatische Ringe, sogenannter Aza-Arene, sind zentrale Bausteine vieler biologisch aktiver Moleküle. Ihre Hydrierung kann die chemischen und biologischen Eigenschaften von Molekülen grundlegend verändern und etwa ihre Reaktivität, biologische Aktivität und Pharmakokinetik beeinflussen. Daher sind diese Umwandlungen für die Arzneimittelentwicklung und die chemische Biologie von großem Wert. Etwa 82 % der von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen niedermolekularen Arzneimittel enthalten mindestens einen stickstoffhaltigen Ring. Trotz dieser Bedeutung ist die selektive Hydrierung von Aza-Arenen bislang schwierig. Die hohe aromatische Stabilität, empfindliche funktionelle Gruppen und die oft harten Bedingungen herkömmlicher Verfahren schränken ihre Anwendung stark ein.
Nun hat ein Team unter der Leitung von Prof. Siegfried R. Waldvogel am MPI CEC einen einfachen, nachhaltigen und äußerst vielseitigen elektrochemischen Ansatz entwickelt, das Aza-Arene mithilfe von Wasser als sauberer Wasserstoffquelle hydriert. Diese Methode, die kürzlich im Journal of the American Chemical Society veröffentlicht wurde, überwindet langjährige Herausforderungen durch die Kombination von milden sauren Bedingungen, leicht verfügbaren Nickelschaumelektroden sowie Umgebungstemperatur und -druck.
„Die herkömmliche Hydrierung erfordert häufig Hochdruck-Wasserstoffgas und Edelmetallkatalysatoren, die potenziell gefährlich, teuer und oft nur eingeschränkt kompatibel mit komplexen Molekülen sind“, erklärt Prof. Waldvogel. „Unser elektrochemisches Verfahren erzeugt reaktiven Wasserstoff direkt aus Wasser und bietet damit eine sicherere, umweltfreundlichere, nachhaltigere und besser skalierbare Alternative.“
Die Forschenden demonstrierten die breite Anwendbarkeit der Methode auf zahlreiche Aza-Aren-Substraten, darunter Chinoline, Isochinoline, Chinoxaline, Pyridine sowie Aza-Aren-Salze. Dabei bleiben empfindliche funktionelle Gruppen wie Halogenide, Hydroxylgruppen, Ether und Amine ebenso erhalten wie komplexe, arzneimittelähnliche Molekülgerüste. Zusätzlich ermöglicht das Verfahren die gezielte Deuteriummarkierung, ein wichtiges Werkzeug in der pharmazeutischen Forschung.
Bemerkenswert ist, dass das Team die Reaktion mit einem maßgeschneiderten Strömungsreaktor ohne Effizienzverlust auf 25 Gramm hochskalierte und damit das industrielle Potenzial der Methode unter Beweis stellte. Mechanistische Studien deuten auf zwei sich ergänzende Wege hin: die Hydrierung über chemisorbierte Wasserstoffatome an der Kathode und die direkte Elektroreduktion protonierter Substrate, was die hohe Selektivität und Stereokontrolle der Methode erklärt.
„Diese Arbeit zeigt eindrucksvoll, welches Potenzial die grüne Elektrochemie für die Bewältigung komplexer synthetischer Herausforderungen bietet“, fügt Erstautor Subhabrata Dutta hinzu. „Sie eröffnet neue Möglichkeiten für die nachhaltige Herstellung pharmazeutisch relevanter Verbindungen bei gleichzeitig hoher Effizienz, Selektivität und Skalierbarkeit.“
Referenz:
Dutta, S.; Narobe, R.; Waldvogel, S. R. Electrochemical Hydrogenation of Aza-Arenes Using H₂O as the Hydrogen Source. J. Am. Chem. Soc. 2025, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c21117